A síndrome metabólica é uma doença comum e complexa combinando obesidade, dislipidemia, hipertensão e resistência à insulina. É um fator de risco para diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares (DCV). Foi mostrado pela primeira vez que a síndrome metabólica está associada com uma maior fração da LDL oxidado e, assim, com níveis mais elevados de LDL oxidado em circulação. A Hiperinsulinemia e o controle glicêmico prejudicado, independente dos níveis lipídicos, foram associados com o aumento na oxidação do LDL “in vivo”, como refletido pela maior prevalência de alto LDL oxidado. Níveis elevados de LDL – low density lipoprotein oxidado foram associados com risco aumentado de um futuro infarto do miocárdio, mesmo após o ajuste para níveis de LDL-colesterol e de outros fatores de risco cardiovasculares controlados. Esta associação é de acordo com a constatação de que o acúmulo de LDL oxidado, que ativa/induz subconjuntos de células musculares lisas e macrófagos para a produção de gelatinase (em biologia e na química, gelatinase é uma enzima proteolítica que permite a vida do organismo hidrolisar gelatina em seus sub-compostos (polipeptídios, péptidos e ácidos aminados) que podem atravessar a membrana celular e serem utilizados pelo organismo. Não é (uma pepsina), foi associada com a localização a montante de um fenótipo de placa vulnerável. A Dislipidemia e resistência à insulina em roedores deficientes de receptores de LDL e obesos foram associados com o aumento do estresse oxidativo e comprometimento de defesa antioxidante associada à HDL – Heights density lipoprotein associado com a aterosclerose acelerada devido ao aumento da infiltração de macrófagos e acúmulo de LDL oxidado na aorta. O acúmulo de LDL oxidado foi, em parte, devido a uma defesa antioxidante associada a HDL diminuído devido a uma diminuição na PON (existem 3 formas conhecidas de Paraoxonases genotípicas.
Elas são codificadas por o conjunto de genes – PON, PON1, PON2 e PON3 - localizados no braço longo do cromossoma 7 em humanos. As diferenças entre eles encontram-se na sua localização e atividade). Os nossos dados neste modelo experimental, são, portanto, o mais relevante porque uma diminuição na atividade de PON foi encontrado associado com um metabolismo danificado de fosfolípides oxidados por HDL de doentes com diabetes do tipo 2. A perda de peso em roedores com deficiência de leptina, obesos, e resistentes à insulina foi associada a alterações expressionais de genes-chave que regulam a diferenciação dos adipócitos, transporte de glicose, sensibilidade à insulina, metabolismo lipídico, estresse oxidativo e inflamação, a maioria dos quais estão sob o controle da transcrição de PPARs. Foi estabelecida uma relação importante entre a PPAR-gama e SOD1 para a prevenção da oxidação de LDL na parede arterial. Por exemplo, mostrou-se que a rosuvastatina diminuiu o acúmulo de LDL oxidado através do aumento da expressão do PPAR-gama e SOD1. Além disso, foi estabelecida uma relação entre a expressão aumentada de PPAR-alfa no tecido adiposo e uma mudança no padrão de expressão do gene, o que explica a diminuição de ácidos gordos livres, triglicérides e aumento na sensibilidade à insulina. Foi demonstrado que a placa oxidada de LDL com complexidade correlacionada com placa coronariana em um modelo de aterosclerose suína. A LDL oxidada positivamente correlacionada com a expressão de IRF - IRF-1 (Interferon regulatory factor) e TLR2 – (Toll-like receptors 2) sugerindo uma relação entre o stress oxidativo e a inflamação em placas ateroscleróticas coronárias. O LDL oxidado induzindo ainda mais a expressão de TLR2 e IRF-1 em macrófagos “in vitro”, sugerindo uma ligação causal. Tal como no modelo do rato acima descrito, a placa de LDL oxidada negativamente correlacionada com a expressão de SOD1 e ox-LDL inibiu a expressão de SOD1 em macrófagos (cobre-zinco superóxido dismutase 1 (CuZnSOD1, agora geralmente chamado SOD1).
Esta enzima serve para manter as células seguras de resíduos metabólicos que podem causar danos se não forem neutralizadas. Um erro no código genético, isto é, uma mutação, coloca o aminoácido errado na sequência para SOD1.) “in vitro”. Mostramos que o TLR2, CXCR4 (é uma proteína que nos humanos é codificada pelo gene CXCR4) e MYC ( é um gene que codifica uma proteína que se liga a sequências de DNA que pertencem ao domínio de outros genes) são sobre expressões em monócitos de mulheres obesas em elevado risco cardiovascular e que a perda de peso foi associada com uma diminuição concomitante da sua expressão. Isto sugere que o factor de transcrição cMyc tem um efeito aterogênico através da indução de genes pró-inflamatórios. O aumento da expressão de TLR2 e CXCR4 foram observados na ausência de um aumento em LDL-ox, mas na presença de um aumento em SOD1. Curiosamente, a expressão de SOD1 correlacionada também com a de MYC, sugerindo que este tenha um efeito aterogênico através da indução da expressão de uma enzima antioxidante. Como LDL-ox evita este aumento continua a ser pesquisado. Em conjunto, nossos estudos contribuíram para uma melhor compreensão das relações entre a síndrome metabólica, a sinalização da insulina, o estresse oxidativo, a inflamação e a aterosclerose. Identificamos paraoxonase (paraoxonases são um grupo de enzimas envolvidas na hidrólise de organofosfatos e lactonas), regulamentar Interferon fator-1, receptores toll-like, CXCR4, SOD1 como possíveis alvos de intervenção. Fica mais claro que a obesidade, obesidade intra-abdominal vem acompanhada de outros problemas complexos que não significa só a ingesta de alimentos de forma descontrolada, mas possui um mecanismo e uma logística importante e significativa que faz toda a diferença para humanos com essa patologia (obesidade).
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como saber mais:
1. As contribuições de adipocinas individuais nas características fisiopatológicas da obesidade têm ainda que ser determinada na íntegra, mas dados recentes destacam papéis importantes para adipocinas no metabolismo lipídico...
http://hormoniocrescimentoadultos.blogspot.com.
2. A obesidade é caracterizada pelo aumento do armazenamento de ácidos gordos em uma massa expandida de tecido adiposo e está intimamente associada com o desenvolvimento de resistência à insulina em tecidos periféricos, tais como o músculo esquelético e fígado...
http://longevidadefutura.blogspot.com
3. Além de ser a maior fonte de combustível no corpo, os tecidos adiposos e macrófagos residentes, também é a fonte de um número de proteínas secretadas...
http://imcobesidade.blogspot.com
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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII). JAMA. 2001;285:2486-97. 16. Marchesini G, Forlani F, Cerrelli R. WHO and ATPIII proposals for the definition of the metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 2004;21: 383-7. 17. Ando K, Fujita T. Metabolic syndrome and oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2009;47:213-8. 18. Van Guilder GP, Hoetzer GL, Greiner JJ, et al. Influence of metabolic syndrome on biomarkers of oxidative stress and inflammation in obese adults. Obesity (Silver Spring). 2006;14:2127-31. 19. Prado-Lima P, Cruz IBM, Schwanke CHA, et al. Human food preferences are associated with a 5-HT(2A) serotonergic receptor polymorphism. Mol Psychiatry. 2006;11:889-91. 20. Gottlieb MGV, Bodanese LC, Leite LEA, et al. Association between the Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor and metabolic syndrome in free-living community elderly. Metab Syndr Relat Disord. 2009;7:1-8. 21. Piccoli JCE , Gottlieb MGV, Castro L, et al. Association between 894G>T endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and metabolic syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52:1367-73. 22. Kendall DM, Harmel AP. The metabolic syndrome, type 2 diabetes, and cardiovascular disease: understand the role of insulin resistance. Am J Manag Care. 2002;8 (20 suppl):s635-57. 23. Lottenberg SA, Glezer A, Turatti LA. Metabolic syndrome: identifying the risk factors. J Pediatr (Rio J). 2007;83 (5 Suppl):s204-8. 24. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free radicals in biology and medicine. 2nd ed. Oxford: Clarendon; 1989. 25. Santiago A, Chaves E, Oliveira M, et al. Reactive oxygen species generation is modulated by mitochondrial kinases: correlation with mitochondrial antioxidant peroxidases in rat tissues. Biochimie. 2008;90:1566-77. 26. De Meis L, Oliveira MF, Silva WS, et al. Antioxidant role of mitochondrial bound hexokinase. In: Puntarolo S, Boveris A. (org.). XII Biennal Meeting of the Society for Free Radical Research International. Buenos Aires: SFRR; 2004, 27. Meyer LE, Machado LB, Santiago APSA, et al. Mitochondrial creatine kinase activity prevents reactive oxygen species generation: antioxidant role of mitochondrial kinasedependent ADP re-cycling activity. J Biol Chem. 2006; 281:37361-71.
